Quentin es un fanático de los cómics algo simple que pasa sus días trabajando como guardia de seguridad en un laboratorio de investigación biológica y las noches soñando con superhéroes. Cuando unos delincuentes asaltan el laboratorio, su compañero resulta muerto en el tiroteo. Sobrepasado por su dolor, se inyecta una droga altamente secreta elaborada a partir de la sangre de una araña del laboratorio. Poco a poco, los efectos de la inyección van alterando su cuerpo, y a medida que Quentin abandona la forma humana y se va convirtiendo en una araña, desarrolla un apetito al que tendrá que hacer frente.

El guionista Peter Appleton se ve obligado a huir de Hollywood a causa de la caza de brujas emprendida por el senador McCarthy en la década de 1950. Tras sufrir un accidente de coche que le provoca amnesia, es rescatado por los habitantes de un pueblo.

El psicópata asesino de familias de las dos anteriores secuelas sigue vivo y se ha operado la cara. Ahora tiene un nuevo rostro y sigue buscando a mujeres con niños para convertirlos en sus víctimas. Ahora ya tiene su nuevo objetivo...

Simon Shane, professeur de chimie cellulaire à l'université, et le Docteur Ezra Louthin, sont financés par le gouvernement afin de démarrer un programme de recherche sur le clonage. Devant leurs résultats spectaculaires ils décident de cacher l'avancée réelle de leurs travaux au gouvernement, craignant un détournement de leurs découvertes à des fins militaires. C'est alors que Ezra Louthin disparaît, et que Simon Shane est menacé au moment même où des clones de lui-même sont sur le point de voir le jour.